化学信息：
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化学名
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[(3S)-morpholin-3-yl]methyl N-[4-[[1-[(3-fluorophenyl)methyl]indazol-5-yl]amino]-5- methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-yl]carbamate; hydrochloride
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简称
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AC480
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别名
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BMS-599626, BMS599626, BMS 599626, AC 480, AC-480
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中文名
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N/A
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化学式
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C27H27FN8O3
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分子量
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567.01
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CAS号
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873837-23-1
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纯度
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98.9%
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溶剂/溶解度
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Water <1mg/ml; DMSO 113mg/ml; Ethanol 20mg/ml
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溶液配制
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5mg加入0.88ml DMSO，或者每5.67mg加入1ml DMSO，配制成10mM溶液。SC0047-10mM用DMSO配制。
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生物信息：
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产品描述
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AC480(BMS-599626)是一种选择性的，高效的HER1和HER2抑制剂，IC50分别为20nM和30nM。比对HER4效果强8倍左右，而比对VEGFR2、c-Kit、Lck、MET等的作用强100倍以上。Phase 1。
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信号通路
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Protein Tyrosine Kinase
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靶点
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HER1
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HER2
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HER4
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MEK
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LCK
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IC50
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20nM
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30nM
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190nM
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2.5μM
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4μM
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体外研究
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BMS-599626选择性抑制重组HER1和HER2激酶的酶活性，IC50分别为20nM和30nM。此外，BMS-599626也抑制相关受体HER4，但是抑制效果低点(IC50为190nM)。BMS-599626定义为HER1的ATP竞争性抑制剂，HER2的ATP非竞争性抑制剂，Ki分别为2nM和5nM。BMS-599626抑制表达高水平HER1和/或HER2的肿瘤细胞增殖，包括Sal2、BT474、N87、KPL-4、HCC202、HCC1954、HCC1419、AU565、ZR-75-30、MDA-MB-175、GEO和PC9细胞，IC50分别为0.24μM、0.31μM、0.45μM、0.38μM、0.94μM、0.34μM、0.75μM、0.63μM、0.51μM、0.84μM、0.90μM和0.34μM。BMS-599626不会显著抑制不表达HER1或HER2的卵巢肿瘤细胞系A2780和MRC5成纤维细胞增殖。最新研究显示BMS-599626通过促进周期再分配和抑制DNA修复，而显著增强表达EGFR和Her2的HN-5细胞的放射敏感性。
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体内研究
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在体内，BMS-599626按60mg/kg到240mg/kg剂量范围口服处理给药，抑制Sal2肿瘤生长，这种作用存在剂量依赖性，作用于人乳腺癌KPL-4移植瘤，具有有效的抗癌活性，KPL-4移植瘤的最大耐受剂量为180mg/kg，作用于其他HER扩增的移植瘤模型和其他过量表达HER1的移植瘤模型，具有相似的抗癌活性。
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临床实验
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N/A
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特征
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BMS-599626是口服生物有效性的人表皮生长因子受体(HER)激酶HER1/HER2选择性抑制剂。
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相关实验数据(此数据来自于公开文献，碧云天并不保证其有效性)：
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方法
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Sf9昆虫细胞中，HER1、HER2和HER4的整个细胞质序列表达作为重组蛋白。HER1和HER4表达作为与谷胱甘肽-S-转移酶结合的融合蛋白，然后通过在谷胱甘肽-S-琼脂糖凝胶上进行亲和层析而纯化。HER2亚克隆进pBlueBac4载体中，使用内部蛋氨酸密码子(M687)起始翻译，表达作为无标记的蛋白。使用在含0.1mol/L NaCl的buffer中平衡的DEAE-琼脂糖柱，进行层析分离截断的HER2蛋白，然后使用含0.3mol/L NaCl的buffer洗脱重组蛋白。为了进行HER激酶检测，反应体积为50μl，含10ng谷胱甘肽-S-转移酶融合蛋白或150ng部分纯化的HER2。混合物也含1.5μM聚(Glu/Tyr) (4:1)、1μM ATP、0.15μCi[γ-33P]ATP、50mM Tris-HCl(pH 7.7)、2mM DTT、0.1mg/ml牛血清蛋白和10mM MnCl2。反应在 27℃下进行1小时，然后加入10μl终止液(2.5mg/ml牛血清蛋白和0.3mol/L EDTA)终止反应，随后加入108μl 3.5mM ATP和5%三氯乙酸的混合物。使用Filtermate收集器使酸不溶性蛋白覆盖到GF/C Unifilter 板上。通过液体闪烁计数器测定放射性磷酸进入聚(Glu/Tyr)底物的渗透率。通过非线性回归分析测定抑制激酶活性百分数，数据表达为抑制达50%时所需的抑制浓度(IC50)。数据采用三次测定的平均值。使用聚(Glu/Tyr)作为底物，检测所有其他酪氨酸激酶。在含不同浓度ATP和BMS-599626的反应混合物中测定HER1和HER2的抑制动力学。
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细胞系
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Sal2、BT474、N87、KPL-4、HCC202、HCC1954、HCC1419、AU565、ZR-75-30、MDA-MB-175、GEO、PC9、A2780和MRC5
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浓度
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0到10μM
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处理时间
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72小时
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方法
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细胞维持在含10%胎牛血清，100单位/ml青霉素和100μg/ml链霉素的RPMI 1640培养基上。细胞按每孔1,000个细胞接种在96孔板上，培养24小时，然后加入BMS-599626。BMS-599626在培养基中稀释，确保DMSO终浓度不超过1%。加入BMS-599626后，细胞再培养72小时，通过测量MTT染料及CellTiter96试剂盒的转化率而测定细胞活力。有些细胞系，在MTT染料代谢和细胞数之间没有关系，通过胸甘渗透检测实验测量这些细胞系的增殖。细胞接种在96孔板上，使用BMS-599626处理。在温育72小时末期，使用[3H]胸甘(0.4μCi/每孔)对细胞进行脉冲处理，进行3小时，然后收集。使用2.5%胰蛋白酶在37℃下消化细胞10分钟，然后使用Packard Filtermate收集器和GF/C Unifilter板进行过滤收集。通过液体闪烁计数法测定放射性胸甘渗透进核酸的量。
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动物模型
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携带SAL2小鼠唾液腺肿瘤、N87人胃癌 、BT474人乳腺癌、A549非小细胞肺癌和GEO人结肠癌的雌性无胸腺裸鼠
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配制
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BMS-599626溶于丙二醇/水(50:50)的混合溶液中
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剂量
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≤240mg/kg
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给药方式
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口服处理
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参考文献：
1. Wong TW, et al. Clin Cancer Res. 2006; 12(20 Pt 1):6186-6193.
2. Haluska P, et al. Mol Cancer Ther. 2008; 7(9):2589-2598.
3. Torres MA, et al. Invest New Drugs. 2011; 29(4):554-561.
包装清单：
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产品编号
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产品名称
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包装
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SC0047-10mM
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AC480 (BMS-599626) (HER1抑制剂)
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10mM×0.2ml
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SC0047-5mg
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AC480 (BMS-599626) (HER1抑制剂)
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5mg
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SC0047-25mg
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AC480 (BMS-599626) (HER1抑制剂)
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25mg
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说明书
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1份
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保存条件：
-20℃保存，至少一年有效。如果溶于非DMSO溶剂，建议分装后-80℃保存，预计6个月内有效。
注意事项：
本产品仅限于专业人员的科学研究用，不得用于临床诊断或治疗，不得用于食品或药品，不得存放于普通住宅内。
为了您的安全和健康，请穿实验服并戴一次性手套操作。
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